Luego de 6 años Medellín vuelve a hacer parte de la vitrina internacional. Su última participación en una justa del continente, Copa Libertadores, se dio en el año 2010, bajo la dirección del actual técnico del club, Leonel Álvarez. Hoy será el regreso del club a una copa continental donde los jugadores, cuerpo técnico, directivos e hinchada busca figurar, de igual manera que los últimos representantes en los torneos internacionales.
Su única participación en Copa Sudamericana se presentó en el año 2006, donde en la fase preliminar se encontró con el Deportes Tolima. El club pijao fue superior en el partido de ida, derrotándo por 3 a 1 al conjunto paisa. El único gol del Poderoso en el Murillo Toro lo marcó Mauricio Molina, jugador quien regreso a la insititución tras su largo recorrido en Europa. En la vuelta cerró la serie en el Atanasio Girardot con un 1 a 1.
Frente a equipos ecuatorianos la victoria más recordada es la lograda en el año 2003, cuando el Poderoso de la Montaña se enfrentó al Barcelona de Ecuador en el Atanasio Girardot por Copa Libertadores y lo derrotó por 1-0. En ese certamen, llegó hasta semifinales, cayendo ante el Santos.
El historial es corto, sin embargo Medellín espera engordar su archivo histórico a partir del año 2016 para empezar a hacer historia en los torneos internacionales.