Diego Pablo Simeone debutó en Vélez Sarsfield en el año 1987, tuvo pasos por el Pisa Calcio de Italia, el Sevilla de España, el Atlético de Madrid, el Inter de Milán y la Lazio de la mítica ciudad de Roma. Pero en 2005 decidió darle punto final a su carrera en Europa y volvió a Argentina en busca de un sueño, el de retirarse en el club de sus amores, confeso hincha de Racing Club de Avellaneda, con el apoyo del entonces Presidente de la institución, Fernando Marín, el "Cholo" estampó la firma y se convirtió en un nuevo refuerzo del equipo que dirigía Fernando "Teté" Quiroz.

En "La Academia" disputó 37 encuentros entre 2005 y 2006, marcando 3 goles. En este último año se sacó los botines para calzarse el buzo y sentarse en el banco de suplentes para convertirse en el nuevo director técnico del club.

En un momento crítico para la institución, Simeone dejó su exitosa carrera como jugador de fútbol para emprender una nueva como entrenador en un momento donde nadia quería asumir la dirección técnica del club de Avellaneda.

En su primer ciclo dirigiendo al club del que es hincha, el "Cholo" disputó 14 partidos, en los cuales logró 5 victorias, 3 empates y 6 derrotas, lo que otorgó como saldo un 35.71% de efectividad. El balance no fue tan positivo, pero desde su asunción Racing logró una buena seguidilla de victorias en el tramo final del torneo que revirtió una situación crítica con respecto al promedio. A pesar de haber sacado a flote la campaña, la dirigencia no le brindó su apoyo y acabó dejando su cargo.

Luego de abandonar el banco Académico, asumió como DT en Estudiantes de La Plata, donde se consagró campeón del Torneo Apertura 2006, pero por desacuerdos con la dirigencia dejó su cargo el 7 de diciembre del 2007. Días más tarde (15 de diciembre) se convirtió en el entrenador del Club Atlético River Plate y salió campeón del Torneo Clausura 2008. En noviembre de ese mismo año, fue eliminado de la Copa Sudamericana y finalizó en el último puesto del Apertura 2008, sucesos que desencadenaron en su alejamiento del banco Millonario. En 2009, comenzó una nueva experiencia en San Lorenzo de Almagro, donde finalizó el torneo en mitad de tabla y luego de malos resultados, renunció a su cargo.

En el 2011, voló a Europa para convertirse en el entrenador del Catania Calcio de la Serie A de Italia, a quien logró salvar del descenso y otorgarle la mejor campaña en Serie A de toda su historia.

Con cambios en el club, que volvió a ser de los socios, Racing respiraba otro aire, y soplaban vientos de cambio desde lo institucional y lo dirigencial de la mano de Rodolfo Molina. Miguel Ángel Russo dejó de ser el técnico del primer equipo y el 21 de junio de 2011, se produjo la tan ansiada vuelta, la revancha después de su primer ciclo, donde tomó la posta en un momento difícil, Diego Simeone volvía al lugar que lo vió nacer como director técnico, volvía al club del que es hincha, el "Cholo" volvía a ponerse el buzo de "La Academia".

En su segundo ciclo como entrenador de Racing, Simeone dirigió 19 partidos, con un saldo de 7 victorias, 10 empates y 2 derrotas. En este torneo, logró ser subcampéón y la segunda valla menos vencida, por detrás del Boca campeón de Julio Falcioni. Al finalizar el Apertura 2011 en el segundo puesto, decidió renunciar a su puesto debido a la resistencia del público y la dirigencia con su forma de juego, a pesar de haber logrado la mejor campaña del club en los últimos años.

Desde el 23 de diciembre de 2011 hasta el día de hoy es el entrenador del Atlético de Madrid, club donde es ídolo. Su permanencia en el puesto durante tantos años se debe a sus grandes logros obtenidos con el club "Colchonero" como la Europa League y Supercopa de Europa en 2012, la Copa del Rey en 2013, Liga de España y Supercopa de España en 2014. Además fue subcampeón de la UEFA Champions League, luego de perder la final frente al Real Madrid en la edición 2013-2014.

El sábado 28 de mayo de 2016 disputará su segunda final de Champions League junto al Atlético de Madrid, tiene la segunda chance de obtener la "Orejona" frente al conjunto "Merengue". Esta vez, tiene revancha en Milán, pero él bien sabe que la revancha la quiere tener en Avellaneda.