La edición 2016 de la Copa Sudamericana será la novena vez que San Lorenzo sea participante de dicha competención. En esta oportunidad le tocó clasificar a la misma, tras tres años sin ser parte del torneo, tras ganarle a Boca por 4 a 0 la Supercopa 2016.
Los debuts del equipo de Boedo en el torneo organizado por la Confederación Sudamericana fueron de mayor a menor año tras año que el 'Ciclón' era competidor en la esta copa.
De las ocho veces que participó, consiguió avanzar a la siguiente en cinco oportunidades, quedándose con sabor amargo en el debut en tres ocasiones, las cuales fueron en los últimos años.
En el 2002 se realizó la Sudamericana por primera vez y el desenlace del torneo ya es conocido por todos, San Lorenzo se consagró como primer campeón de la copa. Ese año, su debut no puedo ser mejor, ya que goléo por 8 a 1 en el global a Monagas de Venezuela. Este resultado a favor se volvió a repetir en la siguiente edición; en el 2003, ingresó como ganador, y enfrentó a Deportivo Italchacao a quien derrotó por 8 a 1, marcando 6 goles en el partido de vuelta en el Nuevo Gasómetro.
En las siguientes ediciones de la Copa Sudamericana, San Lorenzo debutó con equipos argentinos y el historial está igualado, ya que avanzó de ronda en tres oportunidades y fue vencido la misma cantidad de veces.
Se impuso ante Quilmes por 2 a 0, en el 2004; ante Banfield por 2 a 1, en el 2005 y en la edición 2009 si bien igualó en el global en dos goles antes Tigre, siguió con vida en el campeonato porque marcó un gol de visitante, el cual vale doble en caso de igualdad en el global.
Las oportunidades en las cuales San Lorenzo no pudo clasificar a la siguiente fase fueron: en el 2007 fue derrotado por 4 a ante Arsenal; con Argentinos Juniors perdió 2 a 0 en el 2008. Mientras que la última participación en la Sudamericana fue en el 2013 y quedó eliminado de la mano de River, quien se impuso por 1 a 0 con gol de Maidana en el Nuevo Gasómetro.