En la sede de Conmebol, en Luque, se realizó el sorteo de la Copa Sudamericana y Defensa y Justicia ya conoce a sus futuros rivales. El conjunto de Florencio Varela forma parte del grupo F junto a Peñarol de Montevideo, Millonarios de Bogotá y América Mina Gerais de Brasil. El debut del Halcón será ante el equipo colombiano, el martes 4 de abril a las 23. Luego en la segunda jornada recibirá al combinado brasileño el miércoles 19 de abril a las 21.
Más tarde, en su tercera presentación volverá a ser anfitrión pero del Manya el jueves 4 de mayo a las 21. Asimismo en la cuarta fecha visitará al Conejo el martes 23 de mayo a partir de las 21. Nuevamente en el quinto compromiso viajará hasta el Campeón del Siglo en donde se medirá con el Aurinegro el martes 6 de junio desde las 19. Por su parte en la última fecha en el estadio Norberto Tomaghello jugará contra los Millos, el jueves 29 de junio a partir de las 21.
En cuanto al presente del Carbonero en el campeonato uruguayo consiguió cinco victorias y dos empates. A su vez en el último encuentro perdió con Liverpool por 1 a 0. Por otro lado, con respecto a los Embajadores en el certamen colombiano obtuvo cinco triunfos e igualó con Atlético Nacional y Águilas Doradas Rionegro. En resumen las campañas de estos rivales son muy similares. Por último la escuadra brasileña en sus últimos cotejos de la segunda ronda de la Copa de Brasil superó a Santa Cruz por 1 a 0 y a Cruzeiro por 2 a 1.
Para Defensa la Sudamericana es un torneo especial ya que la ganó en 2021 bajo las indicaciones de Hernán Crespo. En su última actuación, en 2022, en la fase de grupos no tuvo un buen paso porque sufrió cuatro derrotas. Solamente logró una victoria frente a Antofagasta e igualó con la Liga Deportiva de Quito.