El Deportivo Independiente Medellín ha participado cuatro veces en la Copa Sudamericana (2006, 2016, 2017 y 2018) siendo su actuación más destacada la del 2016 donde llegó hasta la instancia de cuartos de final donde cayó contra Cerro Porteño.
La primera participación del Rey de Corazones se produjo en 2006 donde logró clasificar por primera vez a la competición donde entró por tener el cuarto mejor puntaje acumulado de la reclasificación de la Copa Mustang del 2005. En ese año tuvo que enfrentar al Deportes Tolima para definir el cupo de Colombia que se daba en ese momento. En la ida en Ibagué el DIM perdió 3-1 con goles de Juan Carlos Escobar, John Charría y Darwin Quintero. Para el Medellín anotó el ídolo Mauricio 'Mao' Molina. En la vuelta en Medellín no logró darle vuelta y quedó 1-1 con goles de Eduardo Domínguez y José Merá en contra.
La segunda participación del Poderoso de la montaña se dio diez años después al mando de Leonel Álvarez, donde en Primera ronda eliminó a Universidad Católica de Ecuador con un global de 2-1 donde anotaron Leonardo Castro y Luis Carlos Arias. Para la siguiente ronda Independiente Medellín eliminó con un marcador global de 3-2 donde consiguieron las anotaciones John 'Goma' Hernández, Juan Fernando Caicedo y Hernán Hechalar.
En la segunda parte de la competición el Medellín enfrentó al Santa Cruz de Brasil donde logró avanzar después de un 2-0 en Medellín y un agónico 3-1 en Brasil donde Carlos Ibargüen logró el gol en los últimos minutos para que el Medellín avanzara a cuartos de final gracias a la norma del gol visitante. En los cuartos de final enfrentaría a Cerro Porteño de Paraguay donde no logró convertir en el Atanasio Girardot y le pasaron factura en el Estadio General Pablo Rojas donde perdió 2-0 con doblete del Guaraní Cecilio Domínguez, culminando así, la mejor participación del Medellín en esta competición.
Al siguiente año de la mano de Luís Zubeldía el Medellín consiguió el tercer puesto en su grupo en la Copa Libertadores consiguiendo así el paso a Copa Sudamericana que por sorteo enfrentó a Racing Club de Argentina donde ya estaría al mando del Rojo, Juan José Peláez que en la ida en Avellaneda perdió 3-1 con una anotación de Edinsón Toloza y en la vuelta a pesar de llegar a ir 2-0 con doblete de 'Leo' Castro y de estar dandole la vuelta al marcador, en el segundo tiempo Racing lo dio vuelta poniendo el 3-2 en el marcador y el 6-3 en el global.
Este jueves el Independiente Medellín enfrentará a Sol de Ámerica en Paraguay donde buscará tener ventaja de cara al partido de vuelta en el Atanasio Girardot que será el 10 de mayo. El partido de hoy dará inicio a las 7:30 pm y tendrá transmisión de Fox Sports y VAVEL Colombia.