Desde la llegada del técnico argentino al banquillo rojiblanco en 2011, el Atlético de Madrid no ha conocido la derrota ante el Real Betis. El balance de partidos disputados entre ambos equipos es muy favorable para el conjunto rojiblanco: acumula 5 victorias y 2 empates en 8 partidos. El bagaje goleador también sonríe al equipo de la Ribera del Manzanares: 17 goles anotados y únicamente 5 encajados. Además, desde que Simeone entrena al Atlético, el equipo solo conoce la victoria ante el Betis en el Vicente Calderón. 

En Abril de la temporada 2011-2012, Simeone disputó su primer partido contra el Real Betis como entrenador rojiblanco, que acabaría con  un empate a dos. El encuento fue todo menos tranquilo. Koke adelantó al Atlético en el minuto 63', que continuó por delante en el marcador hasta el minuto 86', cuando Pozuelo puso las tablas. Desde ese momento, el partido enloqueció. El Betis se adelantó en el marcador en el 88' y sería Falcao el autor del tanto del empate en el tiempo añadido. 

El siguiente duelo de Simeone como técnico atlético ante el conjunto andaluz se disputó ya en la temporada 2012-2013 y se saldó con una victoria para los rojiblancos. El conjunto del 'Cholo' cuajó un gran encuentro y consiguió imponerse por 2-4 en el Benito Villamarín. El Atlético llegó a ir perdiendo 2-1 en la primera mitad, pero a pesar de ello el equipo no se vino abajo y consiguió remontar. El partido tuvo un gran protagonista, el 'Tigre' Falcao, que además de marcar dos goles, provocó un penalti. En este enfrentamiento, el conjunto rojiblanco ya mostró las características que rigen a los equipos dirigidos por el técnico argentino: presión intensa, coraje y corazón. 

La próxima vez que se vieron las caras ambos conjuntos sería en cuartos de final de la Copa del Rey. La eliminatoria estuvo dominada por los rojiblancos desde el primer momento, ya que consiguieron imponerse en la ida por 2-0 ante los béticos. En la vuelta, el encuentro finalizó con un 1-1 en el marcador, en un partido cómodo para el Atlético de Madrid. El resto de partidos se contaron por victorias para los rojiblancos, que además dejaron la portería imbatida en todos ellos. Un 1-0 en la segunda mitad de la temporada 2012-2013, una goleada, 5-0, en el Calderón con un Villa estelar, y un 0-2 en el último enfrentemiento de la temporada 2013-2014.