Corrían los años 80 y tras casi una década de malas gestiones los Penguins apostaron por uno de los jóvenes talentos de las ligas junior canadienses. Intentaron que Lemieux devolviera la confianza a la franquicia y a los fans, que por aquella época su afluencia era escasa en el antiguo Civic Arena. Lemieux cumplió las expectativas en su primera temporada, concluyó la campaña como mejor rookie del año y llegó a los 100 puntos de anotación. Durante las siguientes temporadas continúo reivindicándose, convirtiéndose en la pieza clave de los Penguins y en uno de los mejores jugadores de la liga. En muchas etapas de su carrera vivió a la sombra de Wayne Gretzky en cuanto a records, ya que por aquél entonces el de Ontario disfrutaba de su madurez sobre el hielo. 

El momento de los Penguins llegó a finales de los 80. Lemieux continuó comandando a los de Pittsburgh, en esa época con unas líneas mucho más compactas y verticales, que ayudaron a la producción del de Quebec. En 1990 vivieron un año de transición, ya que no entraron en playoffs y perdieron a Lemieux durante casi toda la siguiente temporada regular por una hernia de disco. A pesar de ello, la directiva de Pittsburgh se movió muy bien en el mercado, adquiriendo a jugadores de renombre e intentando que éstos suplieran la baja de su estrella. El capitán volvió en postemporada, convirtiéndose en el jugador más valioso de los playoffs y llevando a los Penguins a levantar su primera Stanley Cup.  

La siguiente campaña fue similar. Mario comenzó con multitud de lesiones, pero a pesar de ello pudo disputar 64 encuentros de temporada regular y llevar una vez más a su equipo a playoffs. En el enfrentamiento contra NY se rompió la mano izquierda y no pudo jugar 5 partidos de postemporada. No obstante, logró concluir los playoffs con 16 goles y 18 asistencias. A su vez, volvió a ganar el trofeo Conn Smythe (jugador más valioso de postemporada) por segundo año consecutivo, y llevó a los Penguins a levantar su segunda Stanley Cup.

Tras las dos copas Stanley la carrera de Lemieux fue un vaivén de emociones. Superó todos los records de anotación de la franquicia y se convirtió en el emblema del equipo. A pesar de vivir su mejor momento, en 1992 le diagnosticaron un linfoma maligno, teniendo que someterse a una dura radioterapia. Tras superar la enfermedad Lemieux volvió en su último día de tratamiento, jugando en Philadelphia, marcando un gol y una asistencia, y ganándose el aplauso del público rival. 

Mario Lemieux, con interrupciones, continuó jugando en la NHL hasta la temporada 2006, siempre ligado a la franquicia de Pennsylvania. En 2007, vislumbrando los problemas económicos del equipo, el canadiense se convirtió en uno de los propietarios de los Penguins, logrando alcanzar la final esa misma campaña y alzando la Stanley un año más tarde. Así, se convirtió en el único hombre en levantar la Stanley Cup como jugador y propietario.