Después de clasificar ‘caminando’ al mundial de Alemania 2006 bajo el mando de Ricardo La Volpe, una vez más los dirigentes de la selección mexicana finalizaron un ciclo y le dieron la oportunidad a Hugo Sánchez para que dirigiera a la escuadra azteca, sin embargo, tras el fracaso olímpico para Beijing 2008, Sánchez fue destituido de su puesto y se contrató a un técnico experimentado como el sueco Eriksson, no obstante, nunca encontró la fórmula con el equipo y puso en aprietos la calificación del tricolor, por lo que se determinó contratar a Javier Aguirre, el cual ya tenía experiencia salvando eliminatorias como lo fue en Corea-Japón 2002.
Eliminatoria 2010
México empezó su clasificación con duelo de eliminación directa enfrentando a Belice, aunque no tuvo mayor problema y los derrotó 2-0 en el juego de ida y 7-0 en la vuelta desarrollada en la cancha del Estadio Azteca.
En la segunda etapa se establecieron tres grupos de cuatro integrantes y quienes se colocaran en los primeros dos lugares de cada sector clasificarían al hexagonal final. Los primeros tres partidos no fueron problema para México y vencieron 2-1 a Honduras, 3-0 a Jamaica y 2-1 a Canadá, sin embargo, a pesar de que la calificación estaba segura, la selección se metió en aprietos al caer sorpresivamente en Jamaica 1-0 y, contra el equipo de la hoja de Maple, logró rescatar un empate a dos gracias al tanto en el segundo tiempo de Matías Vuoso que, sería el salvador de la clasificación, debido a que en el último enfrentamiento México cayó por la mínima ante Honduras. El conjunto de Sven-Göran avanzó como segundo de grupo gracias a una mejor diferencia de goles que Jamaica.
Para el hexagonal final México comenzó de forma desastrosa al caer de visitantes contra Estados Unidos 2-0, aunque se recuperó rápidamente al vencer a Costa Rica 2-0. En la tercera jornada, México perdió otra vez contra su similar de Honduras, por lo que la olla explotó para darle las gracias a Eriksson y traer de forma emergente a Javier Aguirre.
El primer partido del ‘Vasco’ no pudo levantar y la selección mexicana cayó en El Salvador 2-1, aunque esa sería la última derrota de Aguirre, debido a que le dio un cambio drástico al accionar mexicano y ligó cinco victorias de forma consecutiva, de las cuales cuatro fueron en el Estadio Azteca (Trinidad y Tobago, Estados Unidos, Honduras y El Salvador). En la última fecha, México ya estaba con el boleto seguro a Sudáfrica 2010 y terminó igualando a dos frente a los trinitarios.
Sudáfrica 2010
Javier Aguirre dio a conocer los jugadores que integrarían el plantel para la Copa del Mundo, aunque llevó a jugadores importantes como Rafael Márquez, Carlos Salcido, Andrés Guardado, Francisco Javier Rodríguez, Héctor Moreno, entre otros más, el ‘Vasco’ dio de qué hablar con la polémica convocatoria de Adolfo Bautista y la inclusión en el cuadro inicial de Óscar Pérez.
Convocatoria final Sudáfrica 2010
| Jugador | Posición | Club |
| Óscar Pérez | Portero | Jaguares |
| Guillermo Ochoa | Portero | América |
| Luis Michel | Portero | Guadalajara |
| Francisco Rodríguez | Defensa | PSV |
| Carlos Salcido | Defensa | PSV |
| Rafael Márquez | Defensa | Barcelona |
| Paul Aguilar | Defensa | Pachuca |
| Héctor Moreno | Defensa | AZ Alkmaar |
| Efraín Juárez | Defensa | UNAM |
| Ricardo Osorio | Defensa | Stuttgart |
| Jonny Magallón | Defensa | Guadalajara |
| Jorge Torres Nilo | Defensa | Atlas |
| Gerardo Torrado | Medio | Cruz Azul |
| Pablo Barrera | Medio | UNAM |
| Israel Castro | Medio | UNAM |
| Giovani Dos Santos | Medio | Galatasaray |
| Andrés Guardado | Medio | Deportivo La Coruña |
| Alberto Medina | Medio | Guadalajara |
| Guillermo Franco | Delantero | West Ham |
| Carlos Vela | Delantero | Arsenal |
| Javier Hernández | Delantero | Guadalajara |
| Adolfo Bautista | Delantero | Guadalajara |
| Cuauhtémoc Blanco | Delantero | Veracruz |
Sudáfrica 1-1 México
Una vez más a la selección mexicana le tocó enfrentarse al anfitrión, el cual llegaba con muchas dudas e incertidumbre. Pese a que en la casa de apuestas el equipo tricolor partía como favorito, se mantuvo la tendencia de que ningún anfitrión perdiera en la inauguración y Sudáfrica se adelantó en el segundo tiempo con gol de Tshabalala, aunque el capitán Márquez lo igualó 24 minutos después.
Francia 0-2 México
Un equipo francés en plena caída libre fue aprovechado por el cuadro tricolor que, por primera vez en su historia, derrotó a algún equipo que había sido campeón del mundo. Javier Hernández anotó el primero y Cuauhtémoc Blanco por la vía de la pena máxima sentenció el marcador final a favor de México que lo colocaba con pie y medio en la ronda de octavos.
México 0-1 Uruguay
Con todas las posibilidades de avanzar como primero de grupo, el equipo de Aguirre lo desaprovechó y nunca pudo encontrar la llave para abrir el cerrojo uruguayo que permaneció durante los 90 minutos. Luis Suárez al 43’ marcó el único tanto del partido y, pese a la derrota, México avanzó a la siguiente ronda.
Argentina 3-1 México
La maldición regresó y, a comparación de Alemania 2006, México nunca pudo contra la selección albiceleste de principio a fin. Aguirre sorprendió con el once titular y mando a la cancha a Adolfo Bautista. Argentina se adelantó por conducto de Tévez y, posteriormente, un grave error de Osorio lo aprovechó Higuain para marcar el segundo. En la parte complementaria, Tévez marcó su doblete para sentenciar el juego, aunque el ‘chicharito’ marcó el de la honra al minuto 71.