La primera edición de la Copa Sudamericana fue en 2003. No obstante, los recuerdos de aquellos octavos de final no son nada buenos: ante River Plate, el "Rojo" perdió 0-4 en la Doble Visera y 4-1 en El Monumental. El único gol del equipo dirigido por Oscar Ruggeri, lo marcó Bruno Marioni.
La serie ante Defensor también es recordada por la agresión al arquero Martín Silva. El partido continuó y el "Rojo" la sacó barata: sólo una fase fuera del Libertadores de América.
Pasaron siete años para que Independiente vuelva a jugar en esa ronda de la Sudamericana. En 2010, el rival era Defensor Sporting. Los malos resultados habían terminado con la gestión de Daniel Garnero al frente del equipo. El "Rojo" viajó a Uruguay con Ricardo Pavoni y Francisco Sá como dupla técnica. Un gol en contra de Leandro Gracián le dio la victoria al conjunto charrúa. La revancha es muy recordada. Independiente venía de ganar el clásico ante Racing en la asunción de Antonio Mohamed. Rodrigo Mora, con una linda chilena, derrumbó las esperanzas del público presente en el Libertadores de América. Pero la mística afloró y el Rey de Copas se levantó: primero Andrés Silvera, luego Hernán Fredes y más tarde Nicolás Cabrera, convirtieron para dar vuelta la serie. Sin embargo, otro conocido, Diego "Torito" Rodríguez, puso el 3-2 y con ese gol Defensor accedía a Cuartos de Final, hasta que una patriada de Martin Gómez terminó en un centro para Nicolás Martínez, que de cabeza puso el 4-2 final para que el Rojo avance. Más tarde, aquella Copa quedó en Avellaneda.
Un año más tarde en 2011, Independiente jugó octavos de final como campeón defensor. El resultado no fue bueno. Tras una derrota 2-0 como visitante ante Liga de Quito -dirigido por Edgardo Bauza-, el equipo de Ramón Díaz no pudo remontar en Avellaneda: ganó sólo 1-0 con gol de Leonel Núñez.
En 2012 el rival volvió a ser un equipo uruguayo: Liverpool. El equipo de Américo Rubén Gallego venía de eliminar a Boca, y en Avellaneda venció a los charrúas por 2-1, con goles de Fabián Vargas y Paulo Rosales. En la revancha se repitió el resultado favorable: primero Federico Mancuello puso el empate parcial, y sobre el final, Roberto Battión sentenció la eliminatoria.
Por último, en la última edición de la Copa Sudamericana, el equipo de Mauricio Pellegrino se midió en Octavos de Final ante Olimpia de Paraguay. Juan Trejo anotó el gol del 1-0 en Avellaneda, e Independiente lo supo aguantar en Paraguay.
En definitiva, las estadísticas del "Rojo" en esta ronda de la Copa son favorables: tres veces avanzó y en otras dos quedó eliminado. El antecedente más recordado, es el de 2010, ya que en aquella oportunidad Independiente se alzó con el título.