Em janeiro de 2018, o River Plate comprou Lucas David Pratto do São Paulo, e essa transferência abriu a fase mais lembrada da sua carreira. Nascido em La Plata em 4 de junho de 1988, Pratto é um centroavante argentino, apelidado de «Oso» (Urso), que jogou por clubes da Argentina, Noruega, Chile, Itália, Brasil, Holanda e Paraguai. Pelo River conquistou a Copa Libertadores de 2018 e marcou nos dois jogos da final contra o Boca Juniors.
Fez as categorias de base no Defensores de Cambaceres, em Ensenada, antes de se transferir para o Boca Juniors, onde foi campeão da quinta divisão ao lado de Oscar Trejo. Sem espaço no time principal, foi emprestado ao Tigre, pelo qual estreou na primeira divisão argentina em 16 de setembro de 2007, contra o San Lorenzo. O primeiro gol na elite saiu em 23 de maio de 2008, diante do San Martín de San Juan, e ele terminou aquela temporada com 13 jogos e um gol.
Empréstimos: Noruega, Unión e Universidad Católica
Em julho de 2008 foi emprestado por um ano ao Lyn, de Oslo, na Noruega, onde fez 7 gols em 25 partidas. De volta, disputou dois jogos pelo Boca em 2009 e, em 2010, atuou na segunda divisão argentina pelo Unión de Santa Fe: 19 jogos e 6 gols. Em meados daquele ano foi para o Chile defender a Universidad Católica, numa negociação ligada à ida de Gary Medel para o Boca. Em Santiago somou 46 jogos e 16 gols, conquistou o Campeonato Chileno de 2010 e foi eleito o melhor jogador estrangeiro do país em 2011.
Genoa e a primeira passagem pelo Vélez Sarsfield
Em junho de 2011 assinou com o Genoa, da Itália, onde só completou a primeira metade da temporada, com 17 jogos e 3 gols. No início de 2012 voltou à Argentina emprestado ao Vélez Sarsfield, que comprou seus direitos no começo de 2013. Em Liniers venceu o Torneio Inicial de 2012 e o Campeonato 2012-13, além da Supercopa Argentina. Em 2014 foi o artilheiro do Torneio de Transição, com 11 gols, e recebeu o Olimpia de Prata de melhor jogador argentino do ano.
Atlético Mineiro, São Paulo e Seleção Argentina
Em dezembro de 2014 assinou contrato de quatro anos com o Atlético Mineiro. Em Belo Horizonte disputou 104 jogos e marcou 41 gols, conquistou o Campeonato Mineiro de 2015 e, no mesmo ano, levou a Bola de Prata e o prêmio de melhor estrangeiro do Brasileirão. O desempenho no Brasil o levou à Seleção Argentina: convocado em agosto de 2016 para as Eliminatórias da Copa do Mundo de 2018, estreou como titular contra o Uruguai em 1º de setembro de 2016. No mesmo mês marcou contra a Venezuela, em Mérida, e em 15 de novembro de 2016 fez um dos gols da vitória por 3 a 0 sobre a Colômbia, em San Juan. Somou 5 jogos e 2 gols pela seleção, a última partida em 2017. Em fevereiro de 2017 transferiu-se para o São Paulo, onde marcou 14 gols em 48 jogos.
River Plate e a final de Madri
Chegou ao River em 8 de janeiro de 2018 e em março daquele ano ganhou a Supercopa Argentina de 2017. A Copa Libertadores de 2018 terminou numa final em dois jogos contra o Boca. Na ida, na Bombonera, Pratto marcou no empate por 2 a 2. A volta foi transferida para o estádio Santiago Bernabéu, em Madri, e disputada em 9 de dezembro de 2018: Darío Benedetto abriu o placar para o Boca e Pratto empatou no segundo tempo, após cruzamento de Ignacio Fernández. O River venceu por 3 a 1 na prorrogação e conquistou a Libertadores de 2018. Depois vieram a Copa Argentina 2018-19 e a Recopa Sul-Americana de 2019. Deixou o River com 26 gols em 109 jogos.
Feyenoord e volta ao Vélez
Em 1º de janeiro de 2021 foi emprestado por seis meses ao Feyenoord, da Holanda. Jogou 8 partidas sem marcar e, em maio de 2021, uma fratura no tornozelo encerrou sua passagem por Roterdã. Em 27 de agosto de 2021 o Vélez anunciou seu retorno. Nessa segunda passagem por Liniers disputou 75 jogos e marcou 9 gols, até rescindir o contrato em junho de 2023.
Defensa y Justicia, Olimpia, Sarmiento e Coquimbo
Em 26 de julho de 2023 assinou por um ano com o Defensa y Justicia, onde fez 3 gols em 23 jogos. Em 13 de janeiro de 2024 o Olimpia o anunciou como reforço e, pelo clube paraguaio, conquistou o Torneio Clausura de 2024; deixou Assunção após 58 jogos e 8 gols. Em julho de 2025 voltou à Argentina para jogar pelo Sarmiento de Junín. Em 6 de janeiro de 2026 o Coquimbo Unido oficializou sua contratação, e Pratto voltou ao futebol chileno quinze anos depois. Marcou seu primeiro gol pelo clube na semifinal da Supercopa do Chile contra o Deportes Limache e, em 25 de janeiro de 2026, venceu a Supercopa do Chile, quando o Coquimbo derrotou nos pênaltis a Universidad Católica, seu antigo clube.
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