Marcelo Nicolás Lodeiro Benítez nasceu em 21 de março de 1989 em Paysandú, no litoral oeste do Uruguai. Começou no futebol infantil da sua cidade, no Barrio Obrero. Com cerca de 14 anos, mudou-se para Montevidéu para entrar nas categorias de base do Nacional. Meia canhoto, conhecido como «Nico» ou «Pichi», jogou durante quase duas décadas no Uruguai, na Holanda, no Brasil, na Argentina e nos Estados Unidos. Pela seleção uruguaia, foi campeão da Copa América de 2011.
Base e estreia no Nacional
Lodeiro passou por todas as categorias de base do Nacional e estreou no time principal em 19 de agosto de 2007, num empate por 1 a 1 com o Fénix. Pouco depois já era titular. Pelo Nacional ganhou o Torneio Apertura de 2008, a Liguilla do mesmo ano e o Campeonato Uruguaio 2008-09, e em 2009 conquistou mais um Apertura. Naquele ano, o jornal El País o escolheu como melhor jogador do futebol uruguaio, e ele entrou na seleção ideal da América de 2009. Ao mesmo tempo defendia a seleção sub-20: marcou três gols no Sul-Americano da Venezuela e dois no Mundial sub-20 do Egito, ambos em 2009.
Ajax, Botafogo e Corinthians
Em janeiro de 2010 foi contratado pelo Ajax, numa transferência de cerca de quatro milhões de euros. Estreou em 7 de fevereiro de 2010, saindo do banco contra o Twente. No clube holandês conquistou a Copa da Holanda 2009-10 e os títulos da Eredivisie de 2010-11 e 2011-12, embora tenha sido pouco titular. Em julho de 2012, sem renovar com o Ajax, foi para o Botafogo. No Rio de Janeiro ganhou sequência, e em 2013 conquistou a Taça Guanabara, a Taça Rio e o Campeonato Carioca. Em 29 de maio de 2014 foi contratado pelo Corinthians, onde jogou muito pouco antes de se transferir de novo em fevereiro de 2015.
Boca Juniors
O destino foi o Boca Juniors, onde vestiu a camisa 10. Foi uma peça importante do time que em 2015 conquistou a dobradinha Campeonato Argentino e Copa Argentina. Na Bombonera se firmou como organizador, chegando à área e batendo bem as bolas paradas. Ficou em Buenos Aires até meados de 2016, quando se transferiu para a MLS.
Seattle Sounders
O Seattle Sounders o contratou em 27 de julho de 2016, e ele estreou quatro dias depois, contra o LA Galaxy. Naquele ano foi eleito o estreante do ano da MLS, e o clube conquistou a MLS Cup de 2016, seu primeiro título da liga. O Seattle também foi campeão da Conferência Oeste em 2017. Em 2019 ele ganhou de novo a MLS Cup e jogou o All-Star da liga. Em 2020 entrou no MLS Best XI. Em 2022 o Seattle conquistou a Liga dos Campeões da Concacaf, o primeiro clube da MLS a vencê-la no formato moderno do torneio, e ele entrou na seleção da competição, como já tinha acontecido em 2018. Ficou em Seattle até o fim de 2023 e está entre os jogadores com mais jogos e gols na história do clube.
Seleção uruguaia
Estreou pela seleção principal em novembro de 2009, na repescagem contra a Costa Rica que levou o Uruguai à Copa do Mundo da África do Sul. Na Copa de 2010 recebeu o primeiro cartão vermelho do torneio, na partida de abertura contra a França. O Uruguai terminou em quarto lugar. Em 2011 fez parte do elenco campeão da Copa América na Argentina, e em 23 de junho daquele ano marcou seu primeiro gol pela seleção, contra a Estônia. Disputou os Jogos Olímpicos de Londres em 2012, onde fez o gol da vitória por 2 a 1 sobre os Emirados Árabes Unidos. Na Copa das Confederações de 2013 marcou na goleada de 8 a 0 sobre o Taiti. Jogou ainda a Copa do Mundo de 2014 (duas partidas como titular), a Copa América Centenário de 2016 e a Copa América de 2019, quando marcou contra o Equador. Entre 2009 e 2019 somou 60 partidas pela Celeste.
Estilo de jogo
Jogava principalmente como meia-armador, mas também atuou como volante e pelas pontas. Destacava-se pela condução de bola, o drible curto, a visão de jogo e a dedicação na marcação. Canhoto, chutava bem de média distância e era perigoso nas cobranças de falta. No início da carreira era chamado de «Messi uruguaio» e comparado a Enzo Francescoli.
Últimas etapas e aposentadoria
Em 4 de janeiro de 2024 assinou como jogador livre com o Orlando City. O contrato foi rescindido de comum acordo em 18 de fevereiro de 2025, e no dia seguinte ele se transferiu para o Houston Dynamo, onde fez sua partida de despedida em junho de 2025. Em 11 de julho de 2025 voltou ao Nacional e foi campeão uruguaio naquele ano. Anunciou sua aposentadoria do futebol em 4 de agosto de 2026.
