Teniendo en cuenta todas las competencias en total, Atlético Nacional tiene una ventaja considerable frente a Santafe en el historial, pues de 256 encuentros, ganó 106, perdió 75 y empató los 75 restantes, con un saldo de 389 goles a favor y 349 en contra.
El último enfrentamiento entre verdolagas y leones se dio el pasado 3 de agosto en Bogotá por la tercera fecha de la Liga BetPlay 2021-II, donde Atlético Nacional ganó por la mínima diferencia con un gol de Baldomero Perlaza en el segundo tiempo.
Historial en Copa
Esta será la quinta llave entre Atlético Nacional e Independiente Santa Fe por Copa desde 2008 (año en que se creó el nuevo formato), los encuentros anteriores se dieron en 2009, 2012, 2016 y 2019, dejando como saldo una victoria Cardenal y tres Verdolagas.
Números en la ciudad de Bogotá
En total, son cuatro los enfrentamientos que se han dado entre Nacional y Santa Fe en la Copa Colombia. Los números están igualados, con dos victorias para cada equipo.
Semifinal 2009
Atlético Nacional había ganado 2-1 en la ida, juego disputado en el Estadio Atanasio Girardot. Para el partido de vuelta ambos equipos ofrecieron un festival de goles, con un marcador a favor del cuadro capitalino de 3-2. Luis Seijas, Cristian Nazarit y Mario González anotaron para Santa Fe, mientras que Humberto Mendoza y Giovanni Moreno hicieron lo propio para Nacional. En esa ocasión Ramón Cabrero dirigió a Nacional mientras que Germán González fue el DT de Santa Fe.
Octavos de final 2012
Esta llave tampoco fue escasa en goles, pues en el partido de ida en Bogotá se firmó un empate 2-2, con anotaciones de Jefersson Duque y Féliz Micolta para Nacional y Yulián Anchico y Gerardo Bedoya para Santa Fe. Luego en el encuentro de vuelta, el verdolaga sentenció la llave con un 3-0 a favor en la ciudad de Medellín.
Semifinal 2016
Nacional y Santa Fe habían jugado el partido de ida de esta llave en el Estadio Atanasio Girardot, con empate 1-1 en el marcador. La vuelta fue en el estadio Metropolitano de Techo de Bogotá y Nacional esa noche contó con su nómina titular. El marcador fue un abultado 1-4 en favor de los Verdolagas, con anotaciones de Miguel Borja (X2), Orlando Berrío y Daniel Bocanegra. El descuento de Santa Fe fue por medio de William Tesillo.
Octavos de final 2019
En esta llave, verdolagas y cardenales iniciaron esta serie una vez más en la ciudad de Medellín, con el marcador 3-0 para el conjunto paisa. Para la vuelta, Santa Fe fue muy superior pero con un 2-0 no le alcanzó y quedó de nuevo eliminado a manos de Nacional. Las anotaciones fueron de Jhon Velásquez y Guillermo Murillo.