Finalmente Franco Di Santo se sumó a los entrenamientos que realiza San Lorenzo en el predio que tiene la AFA en Ezeiza. El nuevo atacante del Ciclón cumplió con el aislamiento preventivo y luego de realizar todos los estudios se acopló a los trabajos. La historia del delantero azulgrana comenzó en Chile ya que debutó profesionalmente en Audax Italiano en 2006. En la formación chilena disputó 90 partidos y convirtió 29 goles. A fines de 2007 Chelsea cerró su incorporación y pudo aprovechar su talento por cuatro temporadas.
En primer lugar jugó en el equipo de la Reserva y cumplió con creces ya que marcó 12 tantos. Luego se sumó al plantel superior a mediados de 2008 y empezó su nueva aventura. Di Santo hizo su debut en la Premier League en un encuentro contra el Tottenham en donde reemplazó al delantero francés Nicolás Anelka. A partir de allí comenzó a tener nuevas oportunidades en partidos del torneo inglés, la Liga de Campeones, la EFL Cup y la FA Cup (en donde pudo consagrase campeón).
En 2009 debió dejar Londrés y se marchó en préstamo por seis meses a Blackburn Rovers. En ese período jugó tres partidos y pudo prolongar su cesión hasta el final de la temporada. Sin embargo en el final del campeonato no tuvo la continuidad deseada y por ello no extendió su préstamo. En su regreso a Chelsea, con el correr de los días logró su traspaso a Wigan Athletic. En el Wigan pudo levantar la FA Cup pero como contrapartida sufrió el descenso a la segunda división. Luego de esa temporada, como cumplió su contrato, quedó en libertad de acción a mediados de 2013 y arregló su incorporación a Werder Bremen.
Durante dos años en la formación alemana disputó 49 encuentros y marcó 17 goles. Entre 2012 y 2013 también fue convocado para integrar la Selección Argentina en cinco ocasiones y participó de los compromisos contra Arabia Saudita, Suecia y Bolivia. Después de su etapa en el Verdiblanco se convirtió en el refuerzo de Schalke 04 en donde permaneció cuatro temporadas. En los Mineros jugó 71 cotejos y convirtió cinco tantos. Después de esa experiencia, su ciclo en Alemania llegó a su fin porque en enero de 2009 firmó un vínculo con Rayo Vallecano.
No obstante seis meses más tarde, volvió a cambiar de rumbo debido a que jugó muy poco y el fútbol lo llevó a Brasil para defender los colores de Atlético Mineiro. En el conjunto brasileño anotó siete goles en 33 partidos pero el técnico Jorge Sampaoli tenía una decisión y le comunicó que no lo iba a tener en cuenta. Finalmente luego formar parte de varios combinados regresó a la Argentina y cerró un acuerdo para incorporarse a San Lorenzo, quien espera con ilusión que su talento explote. Por otro lado Ezequiel Cerutti, quien no es tenido en cuenta por Mariano Soso, podría continuar su carrera en Las Palmas de España.