Em sua primeira participação na Copa Libertadores da América em 1975, o Vasco garantiu classificação com o vice-campeonato brasileiro do ano anterior. As duas equipes brasileiras classificadas ficaram no Grupo 3 da competição, ao lado de Deportivo Cali e Atlético Nacional, ambos da Colômbia. O Gigante da Colina acabou sendo eliminado na primeira fase do certame, ficando em último lugar no Grupo. O destaque foi o Cruzeiro, o outro brasileiro da chave. A equipe celeste garantiu a liderança do quadrangular, quando apenas a melhor entre as quatro equipes se classificava para a segunda fase.
Em 1980, aconteceu a segunda participação da equipe de São Januário na principal competição das Américas. O Vasco ficou novamente no grupo 3, ao lado do Internacional de Porto Alegre, além dos Deportivos Táchira e Galícia, ambos da Venezuela. Contudo, o cruzmaltino foi superado dentro do grupo pelo outro brasileiro da chave. Com o segundo lugar, o clube carioca foi eliminado. Neste ano, o Internacional chegou até a final, onde foi derrotado pela equipe do Nacional de Montevidéu.
Cinco anos depois, em 1985, Vasco e Fluminense dividiram o grupo 1 com Argentinos Juniors e Ferro Carril Oeste. Os brasileiros levaram a pior e foram eliminados, tendo o Argentinos Juniors não apenas se classificado para a segunda fase, mas também se sagrado campeão da competição na ocasião.
Em 1990, o Gigante da Colina conseguiu sua primeira classificação para a fase de mata-mata da competição. Ao lado dos paraguaios Olímpia, que seria campeão, e Cerro Portenho, o Vasco conquistou a vaga em uma edição diferenciada, onde três das quatro equipes passavam de fase. O Grêmio, o outro brasileiro do grupo, ficou na lanterna. Com uma classificação sobre o Colo-Colo do Chile na disputa de penalidades máximas, após dois empates, o Vasco se credenciou para enfrentar a equipe do Atlético Nacional, da Colômbia. Com um empate e uma derrota, o Vasco foi eliminado diante dos colombianos, que anos depois seriam os adversários da Chapecoense na final da Copa Sul-Americana de 2016, quando aconteceu o trágico acidente com toda a delegação da equipe brasileira.
Em 1999, o Vasco defendia o título da competição, portando, como definia o regulamento, a equipe carioca avançou diretamente para a fase das Oitavas de Final, onde aguardou o compatriota Palmeiras, que acabaria por ser seu carrasco. Em duas partidas, uma realizada no Parque Antarctica, em São Paulo, e a outra em São Januário, no Rio de Janeiro, os paulistas acabaram classificados com a combinação de um empate em 1 a 1 e uma vitória por 4 a 2, na casa dos vascaínos.
Em 2001, a equipe carioca foi avassaladora na primeira fase da competição. o Vasco sobrou no grupo formado por, além dele, as equipes do América de Cali, Peñarol e Deportivo Táchira, respectivamente em suas posições ao término da fase inicial. Os brasileiros somaram 18 pontos, contra apenas 12 do América, segundo colocado e o outro a se classificar no grupo. Desta forma, o Vasco da Gama conquistou a melhor campanha da fase. Nas Oitavas de final, o Vasco enfrentou o Deportes Concepción, do Chile. Com duas vitórias, ima por 1 a 0 e outra por 4 a 1, o Vasco conquistou a classificação para enfrentar o Boca Juniors, que se sagraria campeão, e que por sua vez, eliminou os cariocas com um placar agregado de 4 a 0 nas duas partidas.
Na última participação dos cariocas na principal competição do continente, o Gigante da Colina, mais uma vez, conquistou a vaga para a segunda fase, em um grupo que contava com Libertad do Paraguai, Nacional do Uruguai e Alianza Lima do Peru. Na segunda posição, com 13 pontos somados, o cruzmaltino se credenciou para enfrentar os argentinos do Lanús nas oitavas. Com "tiro trocado", onde ambas as partidas terminaram em 2 a 1 para o mandante, brasileiros e argentinos tiveram de decidir nos pênaltis quem enfrentaria o Corinthians nas quartas. O Vasco se classificou e depois, com um polêmico empate em 0 a 0 em São Januário, e uma vitória por 1 a 0 para os paulistas no Pacaembu, o alvinegro se classificou. Destaque para este clube, que se tornaria campeão da edição da competição.
O centenário inesquecível
A 39ª edição da Copa Libertadores da América guardava uma ótima surpresa para os corações vascaínos. A equipe carioca, que ainda não havia conseguido conquistar o título, viva o ano de seu Centenário, e se classificou para a competição após conquistar seu tri campeonato brasileiro, um ano antes, com nomes de peso no elenco, como Carlos Germano, Mauro Galvão, Felipe, Juninho Pernambucano, Pedrinho, Edmundo e Luizão.
Na fase de grupos o Vasco sofreu um pouco. Acabou conseguindo a classificação como segundo colocado, atrás do Grêmio e apenas dois pontos à frente do Chivas Guadalajara, último colocado, que terminou sua participação com seis pontos.
Na fase das oitavas de final, a primeira eliminatória na competição, o Gigante pegou o Cruzeiro. Com uma vitória no primeiro jogo pelo placar de 2 a 1, e um empate em 0 a 0 no jogo de volta, o Vasco confirmou a vaga e começou a ganhar favoritismo.
Mas quartas, o adversário foi outro brasileiro, desta vez, o Grêmio. A equipe gaúcha era do grupo dos cariocas, e já havia se classificado como o melhor entre os quatro, o que sugeria uma certa dificuldade para o Vasco. Contudo, com uma vitória por 1 a 0, depois de um empate pelo placar mínimo, o Vasco conseguiu a classificação para enfrentar o temido River Plate.
Pelas semifinais, Vasco e River fizeram dois ótimos jogos. Em São Januário, a equipe mandante venceu por 1 a 0, enquanto que no jogo de volta, no Monumental de Nuñes, em Buenos Aires, o empate por 1 a 1 garantiu a classificação do Gigante da Colina para a final inédita na competição continental.
Pela finalíssima da Libertadores de 1998, Vasco e Barcelona de Guayaquil se enfrentaram em dois jogos muito movimentados, com duas vitórias cruzmaltinas. A primeira, em São Januário, por 2 a 0, encaminhou o título. Uma semana depois, na Colômbia, o Vasco da Gama apenas confirmou com um 2 a 1, levantando assim o primeiro caneco da competição na sua história, e sendo até hoje um dos poucos clubes a conseguir um feito tão expressivo no ano do centenário.